Producción Animal

EVALUACIÓN Y TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LOS RUMIANTES

Rioja García E. 1, Valverde A.2, Kerr C.3
1. Doctora en Veterinaria. Beca de especialización post-doctoral en Anestesia y Control del Dolor en Animales de Abasto otorgada por la Fundación Alfonso Martín Escudero. Department of Clinical Studies, Ontario Veterinary College, University of Guelph, Canadá. E-mail: evrioja@uoguelph.ca
2. Doctor in Veterinary Science, Diplomado ACVA. Profesor titular de Anestesiología en el Department of Clinical Studies, Ontario Veterinary College, University of Guelph, Canadá.
3. PhD, Doctor in Veterinary Science, Diplomada ACVA. Profesora titular de Anestesiología en el Department of Clinical Studies, Ontario Veterinary College, University of Guelph, Canadá.

Introducción
Es un deber ético y profesional de los veterinarios el proporcionar un adecuado alivio del dolor a todos los pacientes, lo que incluye también a los animales de abasto. Cada vez existe una mayor conciencia social por el bienestar animal, lo cual se ve reflejado en diversas normativas y regulaciones nacionales y europeas. En España, el bienestar, la sanidad y la protección de los animales de producción es competencia del Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación (MAPA), según lo dispuesto en el Real Decreto 1417/2004, de 11 de junio. Las comunidades Autónomas tienen competencias de gestión y capacidad normativa en materia de protección y sanidad de los animales de producción. El Consejo de Europa, al cual entró a formar parte España en 1977, realizó el Convenio para la Protección de los Animales en Explotaciones Ganaderas en Estrasburgo el 10 de marzo de 1976, el cual fue firmado y ratificado por España, y entró en vigor el 6 de noviembre de 1988 (BOE nº 259 de 28 de octubre de 1988). Este Consejo también ha elaborado diversas Recomendaciones concernientes a varias especies de renta. Dentro de la Recomendación relativa a los bovinos, adoptada por el Comité Permanente en su 17 reunión, (21 de octubre de 1988), se incluye el siguiente párrafo: “Las operaciones durante las cuales el animal sufre o podría sufrir dolores considerables, deberán efectuarse con anestesia local o general, por un veterinario o cualquier otra persona cualificada, conforme a la legislación nacional. Dichas operaciones incluyen la castración de las vacas, el descornamiento, la destrucción o ablación en una fase temprana de la parte que produce el cuerno (disbudding) mediante métodos quirúrgicos o mediante una cauterización por quemadura en animales que tengan más de cuatro semanas y deberían incluir la castración y la vasectomía”. Dentro de la Recomendación relativa a los ovinos, adoptada por el Comité Permanente en su 25 reunión, (6 de noviembre de 1992), se incluye el siguiente párrafo: “Se debería evitar rabotear o castrar a los ovinos, en particular por medio de gomas. Si se debieran efectuar dichas operaciones, sólo deberían utilizarse métodos quirúrgicos con anestesia previa, o las tenazas hemostáticas. La operación de descornar sólo debería efectuarla un veterinario, y siempre con anestesia. La vasectomía y la cesárea o cualquier otra laparotomía, sólo deberá practicarlas un veterinario. Las demás operaciones durante las cuales el animal sentirá o se puede pensar de forma razonable que sentirá dolor, sólo se efectuarán con anestesia y únicamente las realizará un veterinario u otra persona cualificada conforme a la legislación nacional”. Dentro de la Recomendación relativa a las cabras, adoptada por el Comité Permanente en su 25 reunión, (6 de noviembre de 1992), se incluye el siguiente párrafo: “La amputación de los cuernos y la cesárea o cualquier otra laparotomía y, a menos que el sistema jurídico nacional permita su realización en otras condiciones, la operación de descepar los cuernos y la castración sólo podrá practicarlas un veterinario utilizando un anestésico”.

Estas nuevas actitudes frente al bienestar animal son bien comprendidas por parte de los veterinarios, no así por parte de muchos ganaderos a los que estas terapias analgésicas les suponen un aumento del gasto. Por ello, es muy importante conocer todos los efectos negativos de la presencia de dolor agudo y crónico sobre el organismo en los animales de granja, lo que en ultima instancia da lugar a una disminución en los niveles de producción y, por tanto, de los beneficios económicos. En el presente artículo se revisan los efectos negativos del dolor en los animales de abasto, los comportamientos derivados de la presencia de dolor, los fármacos analgésicos y las técnicas analgésicas más utilizados en estos animales.

Descripción del dolor
El dolor, también denominado nocicepción, es la percepción consciente o a nivel del sistema nervioso central (SNC) de un estimulo físico o químico potencialmente dañino para el organismo. El sistema nociceptivo se extiende desde la periferia, a través del asta dorsal de la médula espinal, el tronco encefálico, el tálamo, para llegar por último a la corteza cerebral donde se percibe el dolor (Woolf, 2004). El proceso nociceptivo comprende 5 fases: la transducción o conversión de los estímulos dolorosos térmicos, químicos o mecánicos en impulsos eléctricos (potenciales de acción), lo que ocurre en los nociceptores periféricos especializados; la conducción de estos estímulos a través de axones aferentes (tipo C no-mielinizados o Ad mielinizados) desde la periferia hasta las capas superficiales del asta dorsal de la médula espinal, donde ocurre la modulación o modificación de los mismos a través de neuronas facilitadoras e inhibidoras locales y descendentes; la transmisión de los impulsos a través de proyecciones ascendentes del asta dorsal de la médula espinal, hasta el tronco encefálico, el tálamo, y por último la corteza cerebral donde se produce la percepción consciente de los estímulos dolorosos (Woolf, 2004; Garry y col, 2004; Anderson y Muir, 2005).

El dolor es un mecanismo de defensa que permite al organismo responder ante estímulos potencialmente dañinos, evitando así un daño mayor. A este tipo de dolor se le ha denominado dolor fisiológico y es esencial para la supervivencia. Es considerado como una emoción esencial para mantener la homeostasis del organismo (Craig, 2003). Sin embargo, el dolor se hace innecesario cuando la intensidad o la duración de la experiencia dolorosa supone un daño inaceptable, cuando las respuestas del organismo frente a él no son capaces de aliviarlo, o cuando el dolor persiste durante un largo periodo de tiempo, incluso después de haber finalizado la causa que lo inició (Molony y Kent, 1997; Woolf, 2004).

El dolor se hace patológico generalmente cuando, después de haberse producido un daño tisular o nervioso, no se ha instaurado el tratamiento analgésico y anti-inflamatorio adecuado y se produce, como consecuencia, una sensibilización periférica, una sensibilización central, una reorganización de los elementos neurales dentro del sistema nervioso central y una desinhibición (Muir y Woolf, 2001). La sensibilización periférica ocurre como consecuencia de la activación y liberación de componentes intracelulares procedentes de las células dañadas, de las células inflamatorias y de la propia fibra nerviosa primaria (iones, prostaglandina E2, bradiquinina, ciclooxigenasa, factores de crecimiento neurotrópico y citoquinas), que actúan como una “sopa sensibilizante” que disminuye el umbral de activación de los nociceptores y activa nociceptores silentes. Esto da lugar a una zona de hiperalgesia primaria (Woolf y Salter, 2000). El desarrollo de la sensibilización central se produce como consecuencia de la llegada continua de estímulos nerviosos a las neuronas del asta dorsal de la médula espinal a causa de la activación continua de las fibras periféricas, y es la responsable del desarrollo de una zona de hiperalgesia secundaria y de alodinia en los tejidos no dañados (Muir y Woolf, 2001). Tanto la hiperalgesia como la alodinia son, por tanto, formas patológicas de dolor. La primera consiste en la sensación constante de dolor y la segunda consiste en la sensación de dolor ante estímulos que normalmente no lo causan, como un estímulo táctil o el movimiento. Estas formas de dolor, una vez instauradas responden pobremente a las terapias analgésicas. Por ejemplo, se ha observado que las ovejas con dolor crónico responden en menor grado al tratamiento analgésico con xilacina a pesar de tener una mayor densidad de receptores adrenérgicos a2 en las neuronas sensoriales de la médula espinal (Ley y col, 1991).

Tipos de dolor
El dolor se puede clasificar, en función del tiempo (establecimiento y duración) en el que ocurre, en agudo o crónico. El dolor agudo termina cuando el tejido dañado se ha recuperado, es decir, su duración no sobrepasa al proceso de curación. Este tipo de dolor generalmente va acompañado de cambios autonómicos y responde bien al tratamiento analgésico. El dolor agudo recurrente es un término que se utiliza para describir el dolor prolongado (Ej. dolor asociado al cáncer), que tiene una causa bien definida y consiste en ataques repetidos de dolor agudo. Mientras que el dolor crónico puede no tener una causa ni un establecimiento en el tiempo claros (American Pain Society, 1987).
En función del lugar del organismo el dolor puede ser somático o visceral. El dolor somático generalmente esta bien localizado, mientras que el dolor visceral es mas difuso e incluso puede estar referido hacia otras partes del organismo alejadas del origen del dolor (Molony y Kent, 1997).

Valoración del dolor en los rumiantes
La valoración del dolor en los animales supone un gran reto para los veterinarios. Dado que los animales no pueden comunicar verbalmente el dolor que están experimentando, tan sólo queda la posibilidad de valorar o interpretar el dolor en función de las respuestas derivadas del organismo. Las respuestas frente al dolor ocurren únicamente después de que se haya producido el procesamiento central del estímulo doloroso y se pueden dividir en tres tipos: respuestas fisiológicas, respuestas neuroendocrinas y respuestas de comportamiento.

En la medicina veterinaria dedicada al bienestar animal se ha realizado un gran esfuerzo para intentar identificar las variables fisiológicas que, de una forma fiable, puedan indicar la presencia de dolor. Cuando los animales experimentan dolor se suele producir un aumento de la temperatura, de la frecuencia cardiaca, de la frecuencia respiratoria y de la presión arterial. La forma más ampliamente utilizada entre los veterinarios de valoración del dolor consiste en medir la frecuencia cardiaca y respiratoria de los animales, sin embargo, existen estudios experimentales que han confirmado que estas variables fisiológicas por sí solas, particularmente en el caso de dolor crónico, no son indicadores fiables de la presencia de dolor (Molony y Kent, 1997; Holton y col, 1998).

Las respuestas de comportamiento específicas frente a un estímulo doloroso dependen de la especie, la raza, el temperamento y las condiciones de crianza de los animales (Ley y col, 1990). Estos cambios de comportamiento se han utilizado durante muchos años para valorar, de una manera intuitiva, el dolor en los animales. Esto puede ser bastante fiable en muchas situaciones clínicas, pero requiere el conocimiento de los patrones de comportamiento normal del individuo (Garry y col, 2004). Por ello, se necesitan sistemas estandarizados de evaluación del dolor o escalas de dolor para las diferentes especies animales y las distintas situaciones clínicas (Price y col, 2003). Es probable que estos cambios de comportamiento dependan de la naturaleza exacta de la agresión, la duración del estímulo y de la especie animal. Además, también es bastante probable que, como ocurre en los humanos, los cambios de comportamiento varíen en función de la propia experiencia anterior del animal y del estado emocional en el momento en que se produce el daño (Garry y col, 2004). Entre los cambios de comportamiento más importantes derivados del dolor en los animales de abasto se encuentran: mirada ausente o mirada hacia el área afectada, inmovilización e intento de protección del área o miembro afectado, pérdida de socialización, actividades motoras repetidas, inapetencia o alteración de los hábitos alimenticios, intentos repetidos de colocarse en decúbito lateral, falta de descanso, vocalización y movimientos de cola (George, 2003). Las distintas respuestas de comportamiento se pueden clasificar en 4 tipos (Molony y Kent, 1997):

1) Aquellas que modifican el comportamiento del animal mediante el aprendizaje y, por lo tanto, permiten al animal evitar la repetición de la experiencia.
2) Aquellas, normalmente involuntarias, que protegen las partes afectadas o al propio animal (Ej. reflejos de retirada).
3) Aquellas que minimizan el dolor y ayudan a la curación del área afectada (Ej. decúbito o inmovilización).
4) Aquellas que están destinadas a pedir ayuda o a evitar que otro animal (incluyendo al hombre) les inflija más dolor (Ej. comunicación mediante vocalización, cambios posturales u otros medios como el olor).
Algunos estudios han intentado evaluar el grado de dolor mediante los cambios de comportamiento en animales de abasto, normalmente en combinación con las variables fisiológicas (Molony y Kent, 1997; Molony y col, 1997; Price y Nolan, 2001; Sylvester y col, 2004).

Una estrategia más recientemente utilizada por los investigadores para intentar cuantificar el dolor en los animales consiste en medir las respuestas neuroendocrinas. Estas respuestas están asociadas al estrés derivado del dolor y consisten en la activación del sistema simpático adrenomedular (secretor de catecolaminas) y la activación del sistema adrenocortical-hipotalámico-pituitario (secretor de glucocorticoides). Existen diversos estudios que han medido los niveles de cortisol plasmático principalmente, y algunos también de adrenalina y ACTH, para intentar evaluar el dolor asociado a diferentes procedimientos quirúrgicos y para comparar diferentes estrategias analgésicas en animales de abasto (Petrie y col, 1996; Graham y col, 1997; Molony y col, 1997; Kent y col, 1998; McMeekan y col, 1998; Sutherland y col, 1999; Stafford y col, 2002; Mellor y col, 2002; Stafford y Mellor, 2005).

Anderson y Muir (2005) han utilizado la impedancia de la piel para intentar medir la intensidad del dolor y el estrés asociados a diversos procesos patológicos en los rumiantes. Parece ser que las patologías respiratorias, neurológicas y la septicemia son las más dolorosas y estresantes para estos animales, y que los procesos quirúrgicos del sistema gastrointestinal son más dolorosos que los procesos médicos (Anderson y Muir, 2005). Esto puede ayudar a seleccionar la terapia analgésica más adecuada para cada tipo de proceso.

Efectos negativos del dolor
El dolor intenso produce cambios de comportamiento, cambios en el sistema nervioso autónomo, cambios neuroendocrinos y cambios en las respuestas inmunes de los animales, lo cual puede dar lugar a lesiones por auto-mutilación, a una incompetencia del sistema inmune y a una pobre calidad de vida. Todos estos fenómenos, si no son evitados mediante la instauración de una correcta terapia analgésica (en el momento y con el/los fármacos apropiados), dan lugar a un deterioro gradual de los animales, con una disminución de la producción, y eventualmente, a la muerte (Anderson y Muir, 2005).

Diversos estudios han mostrado que existe un aumento en los niveles de las hormonas de estrés (cortisol y ACTH) en los rumiantes si no se administran fármacos analgésicos junto con los anestésicos cuando se realizan procedimientos quirúrgicos, incluso en los de pequeña índole tales como descorne, corte de rabo o castración (Petrie y col, 1996; Graham y col, 1997; Molony y col, 1997; Kent y col, 1998; McMeekan y col, 1998; Sutherland y col, 1999; Grondahl-Nielsen y col, 1999; Stafford y col, 2002; Mellor y col, 2002; Stafford y Mellor, 2005).

También se ha demostrado una disminución en la tasa de crecimiento de terneros cuando no se administran fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) de manera preventiva para el descorne (Faulkner y Weary, 2000) y mayores niveles de cortisol, una disminución en la ingesta de comida y una mayor inflamación escrotal en toros sometidos a castración durante las primeras 72 horas si no se administra un AINE pre-operatorio (Ting y col, 2003; Zulauf y col, 2003). En corderos no se ha observado una diferencia clara en la ganancia de peso diaria tras la castración y corte de rabo con o sin analgésicos, pero sí se ha demostrado que la aplicación de anestesia local favorece la curación de las lesiones escrotales y previene la aparición de comportamientos anormales en estos animales (Kent y col, 2000).
Por otra parte, se ha observado que el dolor crónico derivado de las lesiones de la columna vertebral en toros esta asociado con una disminución en la libido y en la producción espermática (Laflin y col, 2004) y que la cojera en vacas lecheras está asociada con una disminución del tiempo que pasan comiendo y un aumento del tiempo que pasan en decúbito, además de alterar los patrones de comportamiento social, lo cual puede afectar negativamente a los niveles de producción (Galindo y Broom, 2002).

Fármacos y técnicas analgésicas
Existe una gran variedad de fármacos analgésicos y diferentes técnicas mediante las cuales se pueden administrar para maximizar sus efectos. No todos los analgésicos son efectivos para tratar todos las condiciones patológicas en las que existe presencia de dolor, por ello normalmente se hace necesario utilizar diferentes grupos farmacológicos (polifarmacia) y múltiples técnicas analgésicas para tratar un tipo de dolor determinado (Valverde y Gunkel, 2005). A la hora de seleccionar el tipo de técnica utilizada para el control del dolor hay que valorar el tipo de dolor que existe o que se va a producir. Es más fácil controlar el dolor inducido, como por ejemplo, el derivado de un procedimiento quirúrgico. Teniendo en cuenta el tipo de procedimiento que se va a realizar se puede anticipar la magnitud del dolor ocasionado y tratar con unos u otros tipos de fármacos en consecuencia. Las mejores estrategias para minimizar el dolor perioperatorio son las técnicas de analgesia preventiva (tratar el dolor antes de que se produzca para evitar la sensibilización periférica y central) y las técnicas de analgesia polimodal (tratar el dolor con diversos fármacos que actúan a diferentes niveles en el proceso nociceptivo para conseguir una mayor eficacia terapéutica) (Anderson y Muir, 2005). Por ejemplo, las técnicas de anestesia regional (bloqueos nerviosos o administración epidural) se pueden utilizar en combinación con analgésicos parenterales (intravenosos, intramusculares, transdérmicos) para aumentar la eficacia analgésica. Independientemente del agente o combinación utilizada, es imprescindible mantener un régimen de dosificación regular para evitar que el dolor se haga recurrente o crónico (Valverde y Gunkel, 2005).

Existen varios grupos de fármacos que se pueden utilizar en los rumiantes para el alivio del dolor, entre los que se encuentran los anestésicos locales, los agonistas de los receptores adrenérgicos a2, los opiáceos, los antiinflamatorios no esteroideos y la ketamina.

Anestésicos locales
La segunda parte de este artículo tratará en mayor profundidad los diferentes fármacos y técnicas de anestesia local utilizadas en los rumiantes. A modo de introducción los anestésicos locales actúan bloqueando tanto la generación de impulsos nerviosos como la conducción nerviosa mediante la inhibición de los canales de sodio voltaje-dependientes localizados en las membranas neuronales. La progresión de la anestesia esta relacionada con el diámetro, la mielinización y la velocidad de conducción de las fibras nerviosas. En general, las fibras autónomas (tipo B) y la fibras no mielinizadas tipo C de pequeño tamaño (mediadoras del dolor) se bloquean antes que las fibras mielinizadas Ad de pequeño tamaño (mediadoras del dolor y la temperatura), que a su vez se bloquean antes que las fibras mielinizadas de mayor tamaño Ag (mediadoras del tono muscular estriado), Ab (mediadoras del tacto y de la presión) y Aa (mediadoras de la propiocepción y transmisión motora). Clínicamente el orden de pérdida de la función nerviosa es: 1º dolor, 2º temperatura, 3º tacto, 4º presión profunda y 5º propiocepción y función motora. (Mama y Steffey, 2001).

Los anestésicos locales mas utilizados en animales son la lidocaína, la bupivacaína y la mepivacaína.

Agonistas de los receptores adrenérgicos a2
Estos fármacos actúan activando los receptores adrenérgicos a2 presinápticos y postsinápticos localizados en el SNC. Cuando se unen a los receptores presinápticos se produce una inhibición de la liberación de noradrenalina principalmente, aunque también inhiben la liberación de serotonina, dopamina y acetilcolina. A nivel post- sinático disminuyen la transmisión nerviosa simpática mediante mecanismos que dan lugar a una hyperpolarización de la membrana celular. También se unen a receptores adrenérgicos a2 postsinápticos periféricos localizados en diferentes tejidos, como en el sistema cardiovascular, en el sistema respiratorio, en el sistema digestivo, en el páncreas, en las plaquetas, en la corteza adrenal y en el riñón. Los principales efectos anestésicos derivados de la administración de estos fármacos son sedación, ansiólisis, analgesia y relajación muscular dosis-dependientes. (Gross, 2001).

Los fármacos de este grupo utilizados en animales, ordenados de menos a más específicos de los receptores adrenérgicos a2, son: la xilacina, la romifidina, la detomidina y la medetomidina. Todos ellos se pueden administrar de manera sistémica, bien por vía intravenosa (IV) o intramuscular (IM); o por vía epidural (EP), sólos o en combinación con otros agentes como los anestésicos locales (Lee y col, 2004; Lee y Yamada, 2005), los opiáceos (Fierheller y col, 2004) o la ketamina (Singh y col, 2005). La xilacina también se puede administrar por vía subcutánea (SC) (Grant y Upton, 2004). Se ha descrito ampliamente la utilización de la xilacina por vía EP en estas especies, produciendo un grado de anestesia adecuada del flanco y del periné, similar a la obtenida por la lidocaína EP pero de mayor duración (Caron y LeBlanc, 1989; Mpanduji y col, 1999). Sin embargo, algunos autores no recomiendan la administración de xilacina por esta vía en rumiantes debido a la aparición de algunos casos con parálisis irreversible del tercio posterior como consecuencia de una desmielinización de los segmentos lumbares de la médula espinal (George, 2003). También se ha descrito la administración de medetomidina, romifidina y detomidina por vía EP (Mpanduji y col, 2000; Lin y col, 1998; Fierheller y col, 2004; Singh y col, 2005). Sin embargo, la detomidina por vía EP no parece tener ninguna ventaja en cuanto al grado de sedación y analgesia conseguido sobre la administración IM de la misma (Prado y col, 1999).

El efecto analgésico máximo de la xilacina y la detomidina se obtiene aproximadamente a los 5 minutos tras su administración IV y a los 10 minutos de su administración IM. La duración de su efecto analgésico es de 25 a 40 minutos para la xilacina (por vía IV la duración es menor que por vía IM) y de 30 a 45 minutos (dosis baja) o de 45 a 75 minutos (dosis alta) para la detomidina (por vía IV la duración es menor que por vía IM) (Plumb, 2002; Grant y Upton, 2004). La romifidina se utiliza principalmente en caballos, donde ha sido ampliamente estudiada. En rumiantes se ha publicado su utilización por vía EP lumbosacra en cabras, obteniéndose una adecuada analgesia del flanco y periné (Amarpal y col, 2002), en otro estudio se administró por vía EP junto con la morfina, dando buenos resultados en cuanto a la analgesia obtenida, pero aún no se recomienda su utilización clínica hasta que no se evalúen los efectos adversos y los tiempos de espera (Fierheller y col, 2004). Los efectos sedantes y analgésicos de la romifidina por vía IV o IM aún no han sido estudiados. La medetomidina se ha estudiado en rumiantes por diversas vías pero no se utiliza clínicamente por el elevado coste.

Los principales efectos adversos de estos fármacos en rumiantes son la aparición de bradicardia, hipertensión inicial, hiperglucemia, hipersalivación, hipotermia, atonía ruminal, timpanismo y diarrea (Plumb, 2002). En ovejas se produce una hipoxemia muy marcada tras la administración de xilacina, medetomidina, detomidina o romifidina a dosis clínicas (Celly y col, 1997). Este efecto también se ha observado en terneros y en cabras con la xilacina (Doherty y col, 1987; Kumar y thurmon, 1979). En ganado vacuno adulto no se han estudiado estos efectos debido a la dificultad de interpretación de los cambios de oxigenación (debidos a la xilacina o a la postura del animal). En ovejas se ha observado que esta hipoxemia tan marcada es posible que se deba, al menos en parte, al desarrollo de un edema pulmonar agudo, el cual ocurre incluso a dosis de sedación (Uggla y Lindqvist, 1983). El mecanismo de producción de este edema pulmonar consiste en la activación de los macrófagos intravasculares pulmonares (3 minutos post-administración), lo que lleva a un daño extensivo del endotelio capilar y de los neumocitos tipo 1, dando lugar a una hemorragia intravascular y a un edema intersticial y alveolar (10 minutos post-administración) (Celly y col, 1999). Estos cambios histopatológicos ocurrieron a dosis de 0,15 mg/kg IV y desaparecieron a las 12 horas post-administración de la xilacina (Celly y col, 1999). En cabras y terneros no se ha estudiado el mecanismo de producción de la hipoxemia, pero probablemente se desarrolla de manera similar aunque en menor grado (hipoxemia menos marcada en estas especies). Por otro lado, se ha observado que la xilacina incrementa la presión intrauterina durante la gestación avanzada dando lugar a una disminución del flujo sanguíneo uterino en la especie bovina y caprina (Kundig y col, 1990; Sakamoto y col, 1996), sin embargo, los autores del presente artículo no han encontrado ninguna referencia de aborto tras la administración de xilacina en estas especies. Estos efectos adversos no se han descrito con la administración epidural de xilacina ni con los otros tres fármacos pertenecientes a este grupo, aunque esto último puede ser debido a la menor frecuencia de administración en comparación con la xilacina en estas especies.

Estos fármacos presentan la ventaja de que se pueden revertir, en caso de presentarse problemas, utilizando un antagonista de los receptores adrenérgicos a2, como la tolazolina, el idazoxan, la yohimbina o el atipamezol. El atipamezol es el más específico de los receptores adrenérgicos a2, por lo que se utiliza para revertir la medetomidina. El idazoxan y la tolazolina fueron más efectivos que la yohimbina en revertir la sedación y analgesia y los efectos cardiovasculares y respiratorios de la xilacina en ovejas, aunque esto puede ser simplemente un problema de la dosis utilizada (Hsu y col, 1989).

Las dosis recomendadas de los agonistas de los receptores adrenérgicos a2 en estas especies están resumidas en la tabla 1.

Opiáceos
Los opiáceos sintéticos actúan en los mismos receptores que los opiáceos endógenos b endorfinas (receptores m), dinorfinas (receptores k) y encefalinas (receptores d). Todos ellos inhiben la transmisión nociceptiva en el SNC al unirse a los receptores de membrana específicos, lo cual da lugar a la apertura de los canales de K+ y cierre los canales de Ca++, por lo que se produce una hiperpolarización de la membrana celular (Kandel, 2000).
Los agentes agonistas puros de los receptores m dan lugar a analgesia profunda y a euforia, entre los que se encuentran la morfina, el fentanilo, la meperidina o petidina, el alfentanilo, el sufentanilo, el remifentanilo, la oximorfona, la hidromorfona y la metadona. También existen los agonistas parciales de los receptores m, como la buprenorfina, que tiene una gran afinidad por este receptor pero tan sólo una actividad parcial, por lo que da lugar a una analgesia moderada. Los agonistas de los receptores k producen analgesia y sedación pero también dan lugar a disforia, por ello los agonistas puros de estos receptores k no se utilizan para uso veterinario. El butorfanol, que es un agente agonista de los receptores k y antagonista de los receptores m, está aprobado para uso veterinario y da lugar a una analgesia moderada. Los agonistas de los receptores d son pobres analgésicos por lo que no se utilizan para el tratamiento del dolor en grandes animales. Los antagonistas puros de los receptores m se utilizan para revertir los efectos indeseados de los agonistas puros siendo el más utilizado la naloxona.

Estos fármacos pueden ser administrados por vía IV, IM, subcutánea (SC) ó EP. Algunos agonistas puros de los receptores m, como la morfina y la petidina, pueden inducir la liberación de histamina si se administran por vía IV de forma rápida (George, 2003), por lo que si se administran por esta vía se debe hacer de forma lenta y vigilando la aparición de posibles signos clínicos derivados de la liberación de histamina como marcada hipotensión y taquicardia. El fentanilo, además, se puede aplicar en forma de parches cutáneos de liberación lenta (25, 50 y 100 mg/h). En cabras se realizó un estudio farmacocinético de la administración transdérmica de fentanilo observándose una gran variabilidad en la máxima concentración plasmática obtenida y en el tiempo al que se obtiene dicha concentración (1.12 a 16.69 ng/ml y 8 a 18 horas respectivamente) (Carroll y col, 1999), por lo que en el caso de ser utilizado, la analgesia obtenida debe ser evaluada y suplementada si fuera necesario con otro tipo de fármacos analgésicos (analgesia polimodal).

La morfina por vía IV se estudió para ver el efecto sobre el umbral de dolor a un estímulo térmico en vacas, observándose un aumento de la tolerancia a dicho estímulo que era dosis-dependiente (Machado y col, 1998). La eficacia del fentanilo como analgésico en rumiantes no está claro, se ha observado en ovejas un aumento de la tolerancia ante un estímulo mecánico y térmico tras la administración IV que dura de 5 a 60 minutos (Waterman y col, 1990). La petidina y la buprenorfina por vía IV también han sido evaluadas para ver su efecto sobre el umbral de dolor en ovejas, observándose una analgesia significativa de 30 minutos de duración ante un estímulo térmico con la petidina y de hasta 3 horas y media con la buprenorfina, sin embargo, sólo se observó analgesia de unos pocos minutos ante un estímulo mecánico con la petidina y ningún efecto con la buprenorfina (Nolan y col, 1987 y 1988). En otro estudio se observó que la buprenorfina por vía IM es inefectiva frente al dolor agudo producido por un estímulo eléctrico en ovejas (Grant y col, 1996). El butorfanol por vía IV aumenta la tolerancia frente a un estímulo térmico, pero no mecánico, en ovejas (Waterman y col, 1991). En otro estudio el butorfanol tan sólo consiguió reducir la concentración de anestésico inhalatorio requerida para abolir la respuesta ante un estímulo mecánico en algunas, pero no en todas, las cabras estudiadas (Doherty y col, 2002). Este opiáceo normalmente se utiliza junto con otro agente en premedicación anestésica (xilacina, detomidina, tilietamina-zolacepam), bien por vía IV o IM, para proporcionar un mayor grado de sedación y analgesia (neuroleptoanalgesia) (Howard y col, 1990; Carroll y col, 1998; Lin y Riddell, 2003).

El efecto analgésico máximo de la morfina, el fentanilo, y el butorfanol se obtiene a los pocos minutos de su administración IV (George, 2003). En el caso de la petidina se obtiene a los 8.5 minutos y a los 15 minutos tras su administración IV y IM respectivamente (Qiao y Fung, 1994). La buprenorfina tarda 45 minutos en producir su efecto máximo tras su administración IV (Nolan y col, 1987). La duración del efecto analgésico de estos fármacos, ordenados de menor a mayor, es fentanilo (20 min), petidina (30 min), butorfanol (90 min), buprenorfina (240 min) y morfina (6-8 horas en caballos, no datos en rumiantes) (Nolam y col, 1988; Muir y Hubbell, 1997; George, 2003).

En los rumiantes, al igual que en los caballos, los gatos y los cerdos, ocurre una estimulación en respuesta a la administración de los fármacos opiáceos con presencia de taquicardia, jadeo, hipertermia, midriasis, sudoración, constipación intestinal e inhibición de la contractilidad rumino-reticular (Branson y Gross, 2001; George, 2003). Estos fármacos presentan diferentes grados de efecto espasmolítico del músculo liso (morfina > metadona > meperidina), dando lugar a relajación del intestino, los bronquios, los uréteres y en cierto grado el útero, sin embargo, se ha observado que la petidina no inhibe las contracciones uterinas en ganado vacuno (Branson y Gross, 2001).

Las dosis recomendadas de los fármacos opiáceos se encuentran resumidas en la tabla 2.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)
Este grupo comprende una gran diversidad de fármacos que se caracterizan por producir efecto antitrombótico a dosis bajas, efecto analgésico y antipirético a dosis intermedias y control de la inflamación a dosis altas (Weissmann, 1991). El mecanismo de acción de los AINEs consiste en la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), que tiene 2 isoformas: COX1 y COX2. La COX1 media la formación de prostaglandinas importantes para la homeostasis del organismo presentes en múltiples tejidos (células digestivas, plaquetas, células endoteliales y células renales), mientras que la COX2 cataliza la formación de las prostaglandinas inducidas, entre las que se encuentran las mediadoras de la inflamación. La diferente afinidad de estos fármacos por las dos isoformas de la COX es lo que determina sus efectos farmacológicos (eficacia) y su toxicidad (seguridad). La relación COX2/COX1 describe la cantidad de agente necesario para inhibir las respectivas isoformas de la COX. Un AINE que posea una relación > 1 es probablemente más seguro que si la relación es ≤ 1. Los AINEs que poseen una mayor preferencia por la COX2 son el carprofeno, el meloxicam y el etodolaco. Además de la inhibición de la COX algunos AINEs, como el flunixin meglumine y el ketoprofeno, proporcionan analgesia a través de la inhibición central de las vías del dolor, en las que participan los receptores opiáceos m y los receptores adrenérgicos a2 (Chambers y col, 1995; Lizarraga y Chambers, 2005).

En rumiantes los clásicos AINEs que se utilizan son la aspirina, el flunixin meglumine, la fenilbutazona y el ácido tolfenámico. Algunos autores no recomiendan la utilización de fenilbutazona en rumiantes por la impredecible tasa de absorción y eliminación observada en terneros, la cual es dependiente de la especie, la edad, la raza y la dieta (Volner y col, 1990; George, 2003). Otros autores, sin embargo, la recomiendan para el tratamiento analgésico prolongado y para el control de la inflamación en bovinos con artritis, espondilitis y laminitis (Williams, 1988). En diversos estudios en los que se ha evaluado la administración de ketoprofeno como analgésico en rumiantes, en los que se han obtenido resultados satisfactorios, obteniéndose un mayor grado de analgesia, una marcada reducción de la inflamación post-operatoria y una reducción de los niveles de cortisol plasmático cuando era incluido en el protocolo anestésico (normalmente junto con xilacina y anestesia local), administrado previamente a la cirugía (Faulkner y Weary, 2000; Stafford y col, 2002; Ting y col, 2003; Milligan y col, 2004; Stafford y Mellor, 2005). También se ha evaluado, aunque en menor medida, el carprofeno como analgésico en rumiantes (Welsh y Nolan, 1995; Price y Nolan, 2001). Se ha publicado la utilización del meloxicam en rumiantes como adyuvante de la terapia de bronconeumonía, pero no como analgésico. Los AINEs que están aprobados para uso en rumiantes en Europa son la aspirina, el flunixin meglumine, el ácido tolfenámico, el ketoprofeno, el meloxicam y el carprofeno (Directiva 2001/82/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios. Entrada en vigor el 26.11.2001).

La vía de administración puede ser IV, IM u oral (VO) dependiendo del AINE del que se trate. La aspirina se administra por VO cada 12 h, el flunixin meglumine se administra por vía IV cada 8h, el ácido tolfenámico se administra por vía IV o IM cada 48 h, el ketoprofeno se administra por vía IV cada 24 horas o por VO para el descorne en terneros (previamente a la cirugía, a las 2 horas y a las 7 horas post-descorne) (Faulkner y Weary, 2000), el carprofeno aún no se utiliza clínicamente en rumiantes.

Los principales efectos adversos relacionados con la administración de AINEs afectan al sistema gastrointestinal (erosión y ulceración gastroduodenal), al sistema hematopoyético (inhibición de la agregación plaquetaria y discrasias de la médula ósea) y al sistema renal (nefropatía analgésica). Otros efectos adversos menos frecuentes incluyen hepatotoxicidad, meningitis aséptica, diarrea y depresión del SNC. La probabilidad de aparición de estos efectos adversos se incrementa cuando se administran dos AINEs al mismo tiempo o en conjunto con corticosteroides o junto con otros fármacos nefrotóxicos (Ej. aminoglucósidos, amfotericina B) o fármacos nefroactivos (Ej. diuréticos), en animales geriátricos, con enfermedad cardiaca, renal o hepática, hipovolémicos y gestantes (nefropatía en fetos), por lo que se debe evitar su administración en estos casos. (Boothe, 2001).

Las dosis recomendadas de los AINEs autorizados en rumiantes se encuentran resumidas en la tabla 3.

Ketamina
La ketamina es un anestésico disociativo que se utiliza como inductor anestésico en todas las especies animales. Es un agente muy versátil ya que se puede administrar casi por cualquier vía de administración sin causar depresión cardiovascular y sin irritación tisular apreciable. En rumiantes presenta la ventaja de que no causa timpanismo ni regurgitación ya que los animales conservan los reflejos de deglución y eructación. En cuanto a sus propiedades analgésicas, la ketamina es un excelente analgésico somático pero pobre analgésico visceral. Su mecanismo de acción consiste en el antagonismo de los receptores excitatorios N-metil-D-Aspartato (NMDA) en el SNC. También se ha sugerido que su acción analgésica se debe a su acción sobre los receptores glutamato y los receptores opiáceos (Branson, 2001).

En los bovinos se ha estudiado su administración por vía epidural a nivel intercoccígeo, dando lugar a ataxia y analgesia de la cola y del periné de duración dependiente del volumen administrado, sin efectos adversos cardiovasculares ni sobre la motilidad ruminal (Lee y col, 2003). Para inducir una anestesia disociativa de corta duración se puede administrar ketamina IV o IM junto con acepromacina, xilacina, gliceril guayacolato éter o diacepam. Esta anestesia se puede mantener administrando 1/4 de las dosis utilizadas para la inducción en forma de bolos IV o bien mediante infusión continua (goteo). Sin embargo, se recomienda intubar y administrar oxígeno a los animales anestesiados durante más de 30 minutos.

Las dosis recomendadas de la ketamina como fármaco analgésico en rumiantes se encuentra resumida en la tabla 4.

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